Гипотензивное и кардиопротекторное действие динитрозильных комплексов железа как физиологических доноров оксида азота

Тип работы:
Диссертация
Предмет:
Биофизика
Страниц:
113
Узнать стоимость новой

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

На протяжении десятилетий исследования свойств оксида азота (N0) показано, что это низкомолекулярное нестабильное соединение играет роль важного регулятора многих метаболических и физиологических процессов в организме. Выяснение биофизических и биохимических аспектов действия этого соединения является до сих пор актуальной и недостаточно исследованной проблемой.

Одним из важнейших вопросов остается роль N0 в работе и регуляции сердечно-сосудистой системы. Имеются многочисленные данные о проявлении вазодилататорной активности путем регуляции тонуса сосудов, а также уменьшения последствий ишемии органов и тканей, перехвата супероксидных радикалов, появляющихся во время реперфузии при насыщении ткани миокарда кислородом после продолжительного нарушения кровоснабжения.

Механизмы образования N0 (как ферментативные, так и неферментативные) в условиях нарушения и восстановления кровоснабжения органов активно исследуются в настоящее время. Кроме того, хорошо известно действие N0 на митохондриальную дыхательную цепь и на стенки сосудов. Имеются многочисленные доказательства дихотомического действия N0 при его различном содержании в ткани. В последнее время считается, что такие факторы, как продолжительность действия гипоксии, определяют — снижаются ли последствия ишемии после восстановления кровотока или произойдет стимуляция окислительного стресса.

В клинической практике дня лечения различных патологий сердечко-сосудистой системы используют препараты на основе доноров N0, которые быстро разлагаются в организме с выделением N0. В частности, к таким препаратам относятся широко известные лекарственные средства на основе органических нитратов, например, нитроглицерин и его аналоги. Однако в большинстве случаев при длительном использовании развивается привыкание и, как следствие, толерантность к определенной дозе, а вынужденное повышение дозы вводимого препарата может приводить к неблагоприятным последствиям.

Одновременно с тпироким использованием нитроглицерина в настоящее время изучаются свойства и возможности применения в клинической практике также других препаратов — доноров N0. К таким соединениям относятся динитрозильные комплексы железа (ДНКЖ) с различными лигандами (цистеин, глутатион, тиосульфат). Эти соединения с тиол-содержащими лигандами, характеризующиеся в растворе ионнои формой {(К^РелЫО'Ы, могут формироваться в организме по Ь-аргинин-зависимому пути и накапливаться в клетках. Наряду с другой формой эндогенных соединений N0 — Б-нитрозотиолами — ДНКЖ с тиол-содержащими лигандами обеспечивают защиту N0 в организме животных и человека от деструктивного действия на них анионов супероксида. Эта защита обеспечивает депонирование N0, а также его внутри- и межклеточный транспорт в организме. Вместе с тем, ДНКЖ как доноры N0 способны воздействовать на разнообразные физиологические процессы, вызывая гипотензию, расслабление кровеносных сосудов, подавление тромбообразования и т. д. Кроме того, эти комплексы способны сказывать антиоксидантное действие, нейтрализуя токсичные вторичные продукты перекисного окисления липидов. В результате спонтанного или индуцированного распада ДНКЖ в организме происходит высвобождение N0, ионов двухвалентного железа и 8-нитрозотиолов. Однако остается неясной реакция организма на экзогенное введение ДНКЖ с тиол-содержащими лигандами при нормальном кровоснабжении и его региональных нарушениях.

Эффективное терапевтическое действие таких соединений связано с их вызодилататорным и антиоксидантным эффектами, а также со способностью являться пролонгированным источником ионов железа. Комплексное исследование действия таких препаратов как в модельных системах, так и в организме, а также изучение механизмов транспорта, депонирования и распределения комплексов в ткани органов проводятся в данной диссертационной работе.

Цель исследования

Выяснение механизмов вазодилататорного и антиоксидантного эффектов разных форм ДНКЖ в организме млекопитающих в условиях естественного кровоснабжения, а также при региональной ишемии миокарда.

Задачи исследования

1. Изучение содержания N0 в ткани органов (сердце, лёгкое, печень, почка) крыс в условиях естественного кровоснабжения и его изменения в результате введения ДНКЖ и других доноров N0. Оценка интегрального гипотензивного эффекта ДНКЖ и его сравнение с действием других доноров N0.

2. Исследование фармакокинетики ДНКЖ в кровотоке крыс в условиях естественного кровоснабжения, перехода этих комплексов с низко- на высокомолекулярные лиганды (альбумин, гемоглобин), а также процессов их спонтанного или индуцированного распада

3. Изучение антиоксидантного и кардиопротекторного действия ДНКЖ на модели региональной ишемии миокарда крысы в условиях да л7/г/. Исследование влияния этих комплексов на уровни N0 и АФК в разных зонах миокарда в условиях окислительного стресса. Оценка накопления связанных с белками ДНКЖ в интактной и ишемизированной зонах миокарда.

Научно-практическая значимость работы

1″ В диссертационной работе получены новые данные о влиянии ДНКЖ на уровни N0 в ткани миокарда в условиях нормального кровоснабжения и при его нарушениях, что может быть использовано при создании на основе этого вещества лекарственных препаратов, обладающих гипотензивным и кардиопротекторным действием.

2. Проведено сравнительное исследование влияния ДНКЖ на уровни N0 в различных органах животного, что позволяет делать оценки влияния этого комплекса на содержание N0 в интерстиции сердца, печени и почки на основании неинвазивной регистрации N0 в выдыхаемом воздухе.

Научная новизна диссертации

Е диссертационной работе впервые проведено комплексное исследование уровня N0 в интерстиции ткани органов (сердце, печень, почка) с помощью метода микродиализа, а также в лёгких крыс в условиях т

2. Установлено, что базальные уровни свободного N0 в интерстиции ткани сердца, печени и почки между собой достоверно не различаются. Впервые показано, что введение ДНКЖ вызывает длительное увеличение уровня N0 в ткани органов (сердце, легкое, печень и почка), при этом, специфичность действия этого препарата, как донора N0, на эти органы не обнаружена. Похожий эффект увеличения содержания N0 в интерстиции ткани органов был показан также в результате инфузии препарата Изокет (Изосорбитдинитрат), но наиболее заметный рост был установлен для сердца животного.

3. На модели региональной ишемии миокарда впервые показано, что ДНКЖ эффективно накапливаются в зоне риска ткани миокарда, что, вероятнее всего, отражает дополнительное образование этих комплексов в зоне окклюзии. Установлено, что в условиях постишемической реперфузии происходит существенное увеличение скорости распада связанных с белками ДНКЖ в миокарде в результате эффективного перехвата этими комплексами короткоживущих кислородных радикалов.

4. Впервые показано, что введение ДНКЖ в условиях региональной ишемии н реперфузии миокарда оказывает кардиопротекторное действие, подавляя гиперпродуцирование NO и высокотоксичных кислородных радикалов в окклюдируемой зоне.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на следующих конференциях: VII Международной конференции & laquo-Биоантиоксидант»- (Москва, 25−26 октября 2006 г) — XV Международной конференции и дискуссионном научном клубе & quot-Новые информационные технологии в медицине., биологии, фармакологии и экологии& quot-, (Украина, Крым, Лгга-Гурзуф, 31 мая-9 июня 2007 г) — 5-ой Национальной научно-практической конференции с международным участием & quot-Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека& quot-, (Смоленск, 18−22 сентября 2007 г) — Vffih International Workshop on EPR (ESR) in biology and Medicine, (October 3−6, 2007, Krakow, Poland) — XVI Международной конференции и дискуссионном научном клубе & quot-Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии& quot-, (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 31 мая — 9 июня 2008 г) — 4-й Крымской конференции & quot-Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии& quot-, (Украина, Крым, Судак, 31 мая — 9 июня 2008 г) — Международной научной конференции и восьмом съезде белорусского общественного объединения фотобиологов и биофизиков (Минск, Беларусь, 25−27 июня 2008 г) — 19th European Meeting on Hypertension (Milan, Italy, June 12−16,2009) — 6th National Scientific Practical Conference with International Participation «Reactive Oxygen Species, Nitric Oxide, Antioxidants and human health» (Smolensk, September 14−18, 2009) — 5-ой Международной крымской конференции & quot-Окислительный стресс и свободно-радикальные патологии& quot- (Судак, Крым, Украина, 21−30 сентября 2009 г.) — 20th European Meeting on Hypertension (Oslo, Norway, June 18−21, 2010) — in Евразийское Конгрессе по Медицинской Физике и Инженерии & quot-Медицинская физика-2010& quot- (Москва, 21−26 июня 2010 г.) — 2nd International Conference RAHMS «Recent advances in health and medical sciences» (Paphos, Cyprus, 8−12 July, 2010).

выводы

1. После внутривенного введения динитрозильных комплексов железа с низкомолекулярными лигандами происходит быстрый перенос Ре (Ж))г групп на белковые лиганды в крови и ткани органов. Последующий медленный распад этих комплексов происходит с выделением оксида азота, приводящего к появлению длительного гипотензивного эффекта.

2. Установлено, что базальные уровни свободного оксида азота в интерстиции ткани сердца, печени и почек между собой не различаются.

3. Введение динитрозильных комплексов железа вызывает длительное увеличение уровня N0 в ткани органов (сердца, легких, печени и почек). При этом специфичность действия препарата, как донора N0, на эти органы не проявляется.

4. На модели региональной ишемии миокарда показано, что ДНКЖ эффективно накапливаются в зоне риска. Это, вероятнее всего, отражает дополнительное образование этих комплексов в зоне окклюзии.

5. При реперфузии зоны окклюзии происходит существенное увеличение скорости распада динитрозильных комплексов железа в миокарде. Это может свидетельствовать об эффективном перехвате данными комплексами активных форм кислорода.

6. Установлено, что в результате введения динитрозильных комплексов железа происходит подавление вызванных ишемией гиперпродукции оксида азота и активных форм кислорода в окклюдируемой зоне.

ПУБЛИКАЦИИ АВТОРА

Статьи

1. Тимошин А. А., Цкитишвили О. В., Дроботова Д. Ю., Студнева И. М., Серебрякова Л. И., Рууге Э. К., Писаренко О. И. Взаимосвязь образования оксида азота с повреждениями кардиомиоцитов при региональной ишемии и репер фузии сердца крысы. // Биофизика. 2008. — Т. 53, № 4. — С. 679−683.

2. Timoshin А.А., Drobotova D. Yu., Lakomkin V.L., Ruuge E.K., Yanin A.F. Estimation of nitric oxide level in vivo by microdialysis with water-soluble iron-N-methyl-D-dithiocarbamate complexes as NO traps: A novel approach to nitric oxide spin trapping in animal tissues. //Nitric Oxide: Biology and Chemistry. 2008. — V. 19, No 4. — P. 338−344 /24, www.vsbiblioteka.ru/.

3. Тимошин A.A., Дроботова Д. Ю., Цкитишвили O.B., Серебрякова JI. EL, Писаренко О. И., Рууге Э. К., Ванин А. Ф. Защитное действие динитрозильных комплексов железа с глутатионом в условиях региональной ишемии миокарда крыс: исследование методом микродиализа. // Доклады Академии Наук (Раздел & quot-Биофизика"-). 2010. -Т. 432,№ 3. -С. 416−419.

4. АА. Тимопшн, О. И. Писаренко, О. В. Цкитишвили, Л. И. Серебрякова, И. М. Студнева, Д. Ю. Дроботова, Э. К. Рууге, А. Ф. Ванин Динитрозильные комплексы железа с глутатионом в ткани миокарда крысы в условиях регионального нарушения и восстановления кровоснабжения сердечной мышцы. // Биофизика. 2010 — Т. 55, № 6. -С. 1099−1107.

5. Тимошин А. А., Дроботова Д. Ю., Лакомкин В. Л., Рууге Э. К., Ванин А Ф. Влияние экзогенных доноров на уровень оксида азота в органах животных in vivo: исследование методом микродиализа с использованием спиновых ловушек. // Сборник статей & quot-Проблемы биологической физики& quot- (Под ред. В.А. Твердислова). Издательство & quot-УРСС"-, Москва. 2010. — С. 107 -124.

Тезисы докладов

1. Тимошин A.A., Орлова Ц. Р., Дроботова Д. Ю., Рууге Э. К., Ванин А. Ф. Изучение динитрозильных комплексов железа в организме млекопитающих методом ЭПР. // Тезисы докладов VII Международной конференции & quot-Биоантиоксидант"- (Москва, 2526 октября 2006 г). — С. 257 — 259.

2. Тимошин, А А, Орлова Ц. Р., Дроботова Д. Ю., Ванин А. Ф., Рууге Э. К. Содержание оксида азота в нормальных условиях и при региональной ишемии миокарда. // Материалы XV Международной конференции и дискуссионного научногоклуба & quot-Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии& quot-, (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 31 мая — 9 июня 2007 г). — С. 401 — 403.

3. Тимошин A.A., Цкитишвили О. В., Дроботова Д Ю., Ванин А. Ф., Рууге Э. К. Исследование содержания оксида азота в ткани миокарда крысы в условиях региональной ишемии. // Сборник трудов 5-й национальной научно-практической конференции с международным участием & laquo-Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека& raquo- (г. Смоленск, 18−22 сентября 2007 г.). — С. 189 -191.

4. Timoshin A.A., Drobotova D. Yu., Gubkina S.A., Vanin AF., Ruuge EJL Effect of NO donors and acute regional cardiac ischemia on NO level in rat organs: an EPR study. // Abstracts of Vllth International Workshop on EPR (ESR) in Biology and Medicine (October 3−6,2007, Krakow, Poland). — P. 76.

5. Тимошин A.A., Дроботова Д. Ю., Губкина CA., Цкитишвили O.B., Серебрякова О. В., Лакомкин B. JL, Рууге Э. К., Ванин А. Ф. Исследование динитрозильных комплексов железа в организме млекопитающих методом ЭПР. // Труды XVI Международной конференции и дискуссионного научного клуба & quot-Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии& quot-, (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 31 мая — 9 июня 2008 г). — С. 384 — 386.

6. Тимошин А. А., Дроботова Д. Ю., Губкина С. А., Орлова Д Р., Цкитишвили О. В., Серебрякова Л. И., Лакомкин В. Л., Рууте Э. К., Ванин А. Ф. Динитрозильные комплексы железа — доноры NO и антиоксидангы в организме млекопитающих. // Тезисы докладов 4-й Крымской конференции & quot-Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии& quot-, (Украина, Крым, Судак, 31 мая — 9 июня 2008 г). С. 50.

7. Тимошин А. А., Дроботова Д. Ю., Губкина С. А., Орлова Ц. Р., Цкитишвили О. В., Серебрякова Л. И., Рууге Э. К., Ванин А. Ф. Парамагнитные динитрозильные комплексы железа в организме млекопитающих. // Сборник статей Международной научной конференции и восьмого съезда белорусского общественного объединения фотобиологов и биофизиков (Минск, Беларусь, 25 — 27 июня 2008 г). — 4.2. — С. 143 — 145.

8. Timoshin А.А., Lakomkin V.L., Tskitishvili О.V., Serebiyakova L.I., Drobotova D. Yu., Vanin A.F. Hypotensive and cardioprotective actions of Dinitrosyl-Iron Complexes with thiol-containing ligands. // Abstracts of the 19th European Meeting on Hypertension (Milan, Italy, June 12−16,2009). — P. S295 — S296.

9. Timoshin A.A., Drobotova D. Yu., Tskitishvili O.V., Serebryakova L. L, Lakomkin V.L., Ruuge E.K., Vanin A.F. Hypotensive and cardioprotective action of Dinitrosyl-Iron Complexes with thiol-containing ligands in animal organism. // Abstracts of the 6th National Scientific Practical Conference with International Participation «Reactive Oxygen Species, Nitric Oxide, Antioxidants and human health» (Smolensk, September 14 — 18, 2009). -P. 73 — 74.

10. Тимошин А. А., Дроботова Д. Ю., Цкитшпвили О .В., Серебрякова Л. И., Рууге Э. К., Ванин А. Ф. Кардиопротекторное действие динитрозильных комплексов железа в условиях региональной ишемии миокарда. // Тезисы докладов 5-й Международной крымской конференции & quot-Окислительный стресс и свободно-радикальные патологии& quot- (Судак, Крым, Украина, 21 — 30 сентября 2009 г.). — С. 62.

11. Timoshin A.A., Drobotova D. Yii., Lakomkin V.L., Tskitishvili O.V., Serebryakova L. L, Vanin A.F. Dinitrosyl-Iron Complexes as hypotensive and cardioprotective substances in mammalian organism. // Abstracts of the 20th European Meeting on Hypertension (Oslo, Norway, June 18−21, 2010). / Journal of Hypertension. 2010 June. V. 28 e-Supplement A. P. el96.

12. Тимошин A.A., Дроботова Д. Ю., Цкитшпвили О .В., Серебрякова Л. И., Рууге Э. К, Ванин А. Ф. Защитное действие динитрозильных комплексов железа в условиях региональной ишемии и реперфузии миокарда крыс. Исследование методом ЭПР. // Материалы Ш Евразийского Конгресса по Медицинской Физике и Инженерии & quot-Медицинская физика-2010& quot- (Москва, 21 — 26 июня 2010 г.). — С. 365 — 367.

13. Дроботова Д. Ю., Тимошин А. А., Лакомкин В. Л., Рууге Э. К., Ванин А. Ф. Динитрозильные комплексы железа, как природные физиологические формы оксида азота. Исследование методом ЭПР. // Материалы Ш Евразийского Конгресса по Медицинской Физике и Инженерии & quot-Медицинская физика-2010& quot- (Москва, 21−26 июня 2010 г.). — С. 229−230.

14. Timoshin А. А, Drobotova D. Yu., Tskitishvili O.V., Serebryakova L. L, Ruuge E.K., Vanin A.F. Cardioprotective action of Dinitrosyl-Iron Complexes with glutathione in mammalian organism. // Abstracts of 2nd International Conference RAHMS «Recent advances in health and medical sciences» (Paphos, Cyprus, 8−12 July, 2010). — P. 52.

15. Drobotova D. Yu, Timoshin A.A., Lakomkin V. L, Ruuge E. K-, Vanin A.F. Effect of DN1C injection on NO level in rat organs during native blood circulation. // Abstracts of 2nd International Conference RAH MS «Recent advances in health and medical sciences» (Paphos, Cyprus, 8−12 July, 2010). — P. 66.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании полученных результатов представляется целесообразным оценить роль ДНКЖ, как природных форм депонирования N0 при различных физиологических состояниях организма.

Так, в условиях естественного кровоснабжения введение ДНКЖ приводит к увеличению уровня N0 в интерстиции ткани органов. Необходимо отметить, что степень увеличения уровня N0 в результате введения ДНКЖ была практически одинаковой для всех исследованных органов (сердце, лёгкое, печень, почка), что говорило в пользу того, что этот препарат, как донор N0, оказывает приблизительно одинаковое действие на эти органы. Величина эффекта увеличения содержания N0 в этих органах достаточно хорошо соответствовала данным, полученным ранее авторами работы (БегегЬепкоу е! а1., 2008) на основании анализа аддуктов N0 в моче животного с использованием спиновой ловушки Ре^-МГДг, не проникающей через клеточную мембрану. В то же время, при регистрации аналогичного эффекта ДНКЖ с помощью липофильной спиновой ловушки Ре2±ОЕТС2 был получен существенно больший эффект увеличения содержания аддукта в результате введения ДНКЖ (Лакомкин и др., 2009), что, вероятнее всего, говорит о том, что липофильная ловушка могла взаимодействовать в клетке не только с N0, но также с ДНКЖ. Таким образом, исходя из результатов оценки уровня N0 с помощью спиновых ловушек с применением трёх различных методик регистрации аддуктов, следует, что впервые использованная в диссертационной работе система регистрации N0 с помощью метода микродиализа — наиболее адекватная, позволяющая регистрировать именно уровень низкомолекулярного N0 в течении длительного времени при минимальном воздействии на организм. Кроме того, полученные в работе данные могут свидетельствовать о том, что в результате введения ДНКЖ эффект увеличения депонированных форм N0 существенно больше, чем рост свободного N0. Это означает, что после инъекции этого донора N0 происходит главным образом депонирование N0 в физиологических формах, позволяя избежать при этом токсичного действия на организм, вызванного гиперпродукцией свободного N0.

В другой части работы в результате исследования действия ДНКЖ в условиях регионального нарушения и восстановления кровоснабжения сердечной мышцы, установлено, что ДНКЖ является уникальным природным соединением, способным оказывать защитное действие в условиях окислительного стресса, предохраняя ткань от избытка кислородных радикалов и N0. Кроме того, в условиях ишемии происходит эффективное накопление и/или образование новых ДНКЖ. Поэтому в результате таких процессов происходит увеличение содержания этих комплексов в зоне с нарушенным кровоснабжением, где они оказывают вазодилататорное и антиоксидантное действия, предохраняя ткань от повреждений, вызванных окислительным стрессом. Необходимо также отметить, что увеличение скорости распада этих комплексов во время реперфузии может являться маркёром генерации избытка активных форм кислорода и их перехватом молекулами ДНКЖ в данной области организм

Полученные в работе данные позволяют рассматривать ДНКЖ, обладающие вазодилататорными и антиоксидантными свойствами, как эффективное средство для профилактики и лечения патологий, связанных с ишемическими нарушениями в организме.

Показать Свернуть

Содержание

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Оксид азота и его роль в организме.

1.2. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе.

1.3. ДНКЖ с тиол-содержащими лигандами, как физиологические доноры N0.

1.4. Вазодилататорное и кардиопротекторное действия ДНКЖ.

1.5. Перспективы применения ДНКЖ в терапевтической практике.

Постановка задачи.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Приборы и оборудование.

2.3. Статистический анализ.

2.4. Методы исследования.

2.4.1. Исследование действия ДНКЖ в условиях естественного кровообращения

2.4.2. Исследование защитного действия ДНКЖ в условиях нарушения кровоснабжения миокарда.

2.4.3. Спектроскопия ЭПР.

Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение.

3.1. Действие ДНКЖ с тиосульфатом в условиях естественного кровоснабжения.

3.1.1. Регистрация N0 в интерстиции ткани органов методом микродиализа.

3.1.2. Кинетика содержания ДНКЖ в крови после внутривенного введения.

3.1. 3- Определение базалъного уровня N0 в ткани органов.

3.1.4. Влияние экзогенных доноров N0 на его содержание в интерстиции ткани органов.

3.2. Защитное действие ДНКЖ в условиях региональной ишемии миокарда.

3.2.1. Регистрация ишемических повреждений в зоне окклюзии и защитного действия ДНКЖ с глутатионом.

3.2.2. Исследование антиоксидантного эффекта ДНКЖ с глутатионом в условиях региональной ишемии миокарда.

3.3. Исследование содержания ДНКЖ в крови и ткани органов.

3.3.1. Сигналы ДНКЖ в крови и ткани органов в интактных условиях.

3.3.2. Содержание ДНКЖ в крови и ткани органов в условиях окислительного стресса.

Список литературы

1. Ванин А. Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. — Т. 63. С. 867 — 869.

2. Ванин А. Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы — две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах // Биохимия. 1998. Т. 63, № 7. — С. 924 — 938.

3. Зотова И. В., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза//Кардиология. 2002. -№ 4. С. 58 — 67.

4. Лакомкин В. Л., Тимошин A.A., Ванин А. Ф., Капелько В. И., Чазов Е. И. Длительный гипотензивный эффект стабильных динитрозильных комплексов железа у бодрствующих нормогензивных и гипертензивных крыс // Кардиологический вестник. 2006. Т. 1, № 1. — С. 42 — 47.

5. Ланкин В. З., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорздикальные процессы в норме и при патологических состояниях // Пособие для врачей. 2001. Р. 78.

6. Лобышева И. И., Сереженков В. А., Ванин А. Ф. Взаимодействие динитрозильных тиолсодержащих комплексов железа с пероксинигритом и перекисью водорода. //Биохимия. 1999. Т. 64, № 2. — С. 194 — 200.

7. Меньшикова Е. Б., Ланкин В. З., Зенков Н. К., Бондарь И. А., Круговых Н. Ф., Труфакин В. А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты // М.: Слово. 2006. -556 с.

8. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств // М.: Бином. 2002. 926 с.

9. Осипов А. Н., Борисенко Г. Г., Владимиров Ю. В. Биологическая роль нитрозильных комплексов гемопротеинов. //Успехи биологической химии. 2007. Т. 47. — С. 259 — 292.

10. Писаренко О. И., Серебрякова Л. И., Цкитишвили О .В., Студнева И. М., Ванин А. Ф. Ремоделирование инфаркта миокарда у крыс динитрозильным комплексом железа с глутатионом // Российский физиологический журнал им. Сеченова. 2009. Т. 95, № 5. — С. 465 — 475.

11. Писаренко О. И., Студнева И. М., Серебрякова Л. И., Цкитишвили О. В., Тимошин A.A. Защита миокарда крыс селективным ингибитором Na+/H+ -обмена и шпемическим прекондиционированием // Кардиология. 2005. Т. 45, № 2. -С. 37 — 44.

12. Писаренко О. И., Серебрякова Л И., Цкитишвили О. В., Студнева И. М., Ванин А. Ф., Чазов Е. И. Кардиопротекторная активность динитрозильного комплексажелеза с цистеином у крыс in vivo. // Известия Академии Наук. Сер. Биолог. 2008. -№ 1. — С. 110 — 114.

13. Ремизова М. И., Кочетыгов Н. И., Гербут К. А., Ванин А. Ф. Влияние динитрозильного комплекса железа с глутатионом как донора оксида азота на кровообращение у здоровых животных /7 Биофизика. — 2008. — Т. 53, № 5. — С. 867 873.

14. Реутов B. IL Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности. // Биохимия. 2002. Т. 67, № 3. — С. 353−376.

15. Тимошин A.A., Орлова Ц. Р., Рууге Э. К., Ванин А. Ф. Регистрация уровня радикала оксида азота в организме млекопитающих с использованием водорастворимых комплексов трехвалентного железа с дигиокарбаматом // Биофизика. 2005. Т. 50, № 3. — С. 537 — 543.

16. Тимошин А. А, Цкитишвили O B., Серебрякова Л. И., Кузьмин А. И., Медведев О. С., Рууге Э. К. Образование гидроксильных радикалов при локальной ишемии сердца собаки // Биофизика. 1994. Т39, № 3. — С. 502 — 506.

17. Шумаев К Б., Губкин A.A., Губкина С. А., Гудков Л. Л., Свиряева И. В., Тимошин A.A., Топунов А. Ф., Ванин А. Ф., Рууге Э. К. Взаимодействие динитрозилыых комплексов железа с интермедиатами окислительного стресса. // Биофизика. 2006. Т. 51, № 3. — С. 472 — 477,

18. Bates Т.Е., Loesch A., Bumstock G., Clark J.B. Mitochondrial nitric oxide synthase: a ubiquitous regulator of oxidative phosphorylation? // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 218. -P. 40 — 44.

19. Bian K., Ke Y., Kamisaki Y. Murad F. Proteomic modification by Nitric Oxide // J. Pharmacol. Sei. 2006. V. 101, № 4. — P. 271−279.

20. Bolli R. Cardioprotective function of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide in myocardial ischemia and preconditioning // J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. — V. 33. -P. 1897- 1918.

21. Bosworth C.A., Toledo J.C., Zmijewski J. W., Li Q., Lancaster J.R. Dinitrosyliron complexes and the mechanism (s) of cellular protein nitrosothiol formation from nitric oxide //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106, № 12. -P. 4671−4676.

22. Bryan N.S. Nitrite in nitric oxide biology: Cause or consequence? A systems-based review // Free Radic. Biol. Med. 2006. V. 41, № 5. — P. 691- 701.

23. Butler A.R., Megson I.L. Non-heme iron nitrosyls in biology // Chem. Rev. 2002. -V. 102, № 4. P. l 155 — 1166.

24. Cooper C. E. Nitric oxide and iron proteins // Biochim. Biophys. Acta. 1999. — V. 1411. — P. 290 309.

25. Davidson S.M., Duchen M.R. Effects of NO on mitochondrial function in cardiomyocytes: Pathophysiological relevance. // Cardiovascular Reseach. 2006. — V. 71,№ 1. -P. 1G

26. Dawson V.L., Dawson T.M., BarUey D.A., Uhl G.R., Snyder S.H. Mechanisms of nitric oxide-mediated neurotoxicity in primary brain cultures // J. Neurosci. 1993. — V. 13. — P. 2651 -2661.

27. Depre C., Fierain L., Hue L. Activation of nitric oxide sinthase by ischaemia in the perfused hearts 11 Cardiovasc. Res. 1997. Y. 33. — P. 82 — 87.

28. Ferdinandly P., Schulz R. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischemia-reperfiision injury and preconditioning // British Journal of Pharmacol. 2003. V. 138, № 4. — P. 532 — 543.

29. Franchi A.M., Chaud M., Rettori V., Suburo A., McCann S.M., Gimeno M. Role of nitric oxide in eicosanoid synthesis and uterine motility in estrogen-treated rat uteri. //Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994. -V. 18, № 91(2). -P. 539 543.

30. Gross G.J., Fryer RJM Mitochondrial KATP channels. Triggers of distal effectors of ischemic or pharmacological preconditioning // Circ. Res. 2000. V. 87. P. 431 — 433.

31. Han X., Shimoni Y., Giles W.R. An obligatory role for nitric oxide in autonomic control of mammalian heart rate //J. Physiol. (London). 1994. V. 476. -P. 309−314.

32. Hayward C.S., Macdonald P. S., Keogh A.M. Inhaled nitric oxide in cardiology // Expert Opin. Investing Drugs. 2001. V. 10, № 11, — P. 1947 — 1956,

33. Jones S.P., Bolli R. The ubiquitous role of nitric oxide in cardioprotection I I J. Mol. Cell. Cardiol. 2006. V. 40. — P. 16 — 23.

34. Joshi M.S., Ponthier J.L., Lancaster J.R. Cellular antioxidant and pro-oxidant actions of nitric oxide //Free Radic. Biol. Med. 1999. V. 27. — P. 1357 — 1366.

35. Kanner J., Harel S., Granit R. Betalains — a new class of dietary cationized antioxidants //Arch. Biochem. Biophys. 1991. V. 289. — P. 130 -136.

36. Krumenacker J.S., Murad F. NO cGMP signaling in development and stem sells Ji Mol. Genet. Metab. 2006. V. 87, № 4. — P. 311- 314.

37. Kudei R.K., Depre C. NO with no NOS in ischemic heart // Cardiovascular Research. 2007. V. 74, № 1. — P. l — 3.

38. Lalu M.M., Wang W., Schulz R. Peroxynitrite in myocardial ischemia-reperfusioii injury // Heart Fail Review. 2002. V. 7, № 4 — P. 359 — 369.

39. Mailman D., Guntuku S., Bhuiyan M.B. A, Murad F. Organ sites of lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in the anesthetized rat // Nitric Oxide: BioL Chem. 2001. V.5. — P. 243 -251.

40. Mahler A.R., Milsom A.B., Gunaruwan P., Abozguia K., Ahmed I., Weayer R.A., Thomas P., Ashrafian H., Born G., James P., Frenneaux M. Hypoxic modulation ofexogenous nitrite-induced vasodilation in humans // Circulation. 2008. — V. 117. — P. 670 677.

41. Megson LL., Miller M.R. NO and sGC-stimulating NO donors, in cGMP, Generators, Effectors and Therapeutic Implications, H.H.H. Schmidt (ed.) // Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg. 2009. -V. 247-P. 248−280.

42. Muller B., Kleschyov A.L., Alencar J.L., Vanin A., Stoclet J.C. Nitric oxide transport and storage in 1he cardiovascular system // Ann. N.Y. Acad. Sei. 2002. -V. 962. — P. 131−139.

43. Nagano T., Yoshimura T. Bioimaging of nitric oxide // Chem. Rev. 2002. V. 102. -P. 1235- 1270.

44. Pain T., Yang X. -M., Critz S.D., Yue Y., Nakano A., Liu G.S., Heusch G" Cohen M.V., Downey J. M Opening of mitochondrial KAtp channels triggers the preconditioned state by generating free radicals // Circ. Res. 2000. V. 87. — P. 460 -466.

45. Rakhit R.D., Marber M.S. Nitric Oxide: an emerging role in cardioprotection // Heart. 2001. V. 86. — P. 368 -372.

46. Sasaki N., Sato T., Ohler A., O’Rourke B., Marban E. Activation of mitochondrial ATP-dependent potassium channels by nitric oxide // Circulation. 2000. V. 101. -P. 439 — 445.

47. Schechter AN., Gladwin M.T. Hemoglobin and the paracrine and endocrine functions of nitric oxide // New Eng. J. Med. 2003. V. 348. — P. 1483 — 1485.

48. Schulz R., Kelm M., Heusch G. Nitric Oxide in myocardial ischemia/ reperfusion injury // Cardiovascular research. 2004. V. 61. — P. 402 — 413.

49. Shafer F.Q., Wang P.H., Kelley, Cueno K.L., Martin S.M., Buetter G.R. Comparing beta-carotine, vitamin E and nitric oxide as membrane antioxidants. //J. Biol. Chem. 2002. V. 383. — P. 671 — 681.

50. Shumaev K.B., Kosmachevskaya O.V., Timoshin A.A., Vanin A.F., Topunov A.F. Dinitrosyl iron complexes bound with haemoglobin as markers of oxidative stress // Methods in Enzymology. 2008. V. 436, Part A. — P. 445 — 461.

51. Stone J.R., Marietta M.A. The ferrous iron heme of soluble guanylate cyclase- formation of hexacoordinate complexes with carbon monoxide andnitrosomethane // Biochem. J. 1995. V. 34, № 5. -P. 16 397 -16 403.

52. Thomas D.D., Liu X., Kantrow S.P., Lancaster J.R. The biological lifetime of nitric oxide: Implications for the perivascular dynamics of NO and 02 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. — P. 355−360.

53. Timoshin A.A., Tskitishvili O.V., Serebryakova L.I., Kuzmin A.I., Medvedev O.S., Ruuge E.K. Microdialysis study of ischemia-induced hydroxyl radicals in tha canine heart // Experientia. 1994. V. 50. — P. 677 — 679.

54. Tiravanti E., Samouilov A., Zweier J.L. Nitrosyl-heme complexes are formed in the ischemic heart//J. Biol. Chem. 2004. V. 279. -P. 11 065 — 11 073.

55. Vanin A.F. Dinitrosyl-iron complexes with thiolate ligands: Physico-chemistry, biochemistry and physiology // Nitric Oxide: Biology and chemistry. 2009. V. 21. -P. l-13.

56. Vanin A.F., Kleschyov A.L. EPR detection and biological implications of nitrosyl nonheme iron complexes. In: Nitric Oxide in transplant rejection and anti-tumor defens // Basel. Kluwer Academic Publishers. 1998. P. 49 — 82.

57. Vanin A.F., Muller B., Alencar J.L., Lobysheva I.I., Nepveu F., Stoclet J-C, Evidence that intrinsic iron but not intrinsic copper determines S-nitrosocysteine decomposition in buffer solution // Nitric Oxide. 2002. V.7. — P. 194 — 209.

58. Vanin A.F., Poltorakov A.P., Mikoyan V.D., Kubrina LN., Burbaev D.S. Polynuclear ware-soluble dinitrosyl iron complexes with cystein or glutathione ligands: Electron paramagnethic resonance and otical studies //Nitric Oxide. 2010, -V. 23. -P. 136−149.

59. Vanin A.F., Serezhenkov V.A., Mikoyan V.D., Genkin M.V. The 2. 03 signal as an indicator of dinitrosyl-iron complexes with thiol-containing ligands // Nitric Oxide. Biol. Chem. 1998. V.2. -P. 224 -234

60. Vanin A.F., Varich V. Ja. Nitrosyl non-heme iron complexes in animal tissues // Studia biophysica. 1981. V. 86. -P. 175- 185.

61. Vegh A., Papp J.G., Szekeres L., Parratt J.R. Prevention by an inhibitor of the L-arginine-nitric oxide pathway of the antiarrhythmic effects of bradykinin in in anaesthetized dogs // Br.J. Pharmacol. 1993. V. 110. — P. 18 — 19.

62. Ueno T., Suzuki Y., Fujii S., Vanin A, Yoshimura S. In vivo distribution and behavior of paramagnetic dinitrosyl dithiolato iron complex in the abdomen of mouse // Free Rad. Res. 1999. V. 3L — P. 525 — 534.

63. Webb A, Bond R, McLean P., Uppal R, Benjamin N., Ahluwalia A Reduction of nitrite to nitric oxide during ischemia protects against myocardial ischemia-reperfusion damage // PNAS. 2004. -V. 14. P. 13 683 — 13 688.

64. Woolum J.C., Commoner B. Isolation and identification of a paramagnetic complex from livers of carcinogen-treated rats //Biochim. Biophys. Acta. 1970, -V. 201. -P. 131 140.

65. Zafiriou O.C., McFarland M Determination of trace levels of nitric oxide in aqueous solution // Anal. Chem. 1980. V. 52. — P. 1662 — 1667.

66. Zhang Z., Naughton. D.P., Blake DR., Benjamin N., Stevens CJL, Winyard P.G., Symons M.C., Harrison R Human xanthine oxidase converts nitrite ions into nitric oxide (NO) // Biochem. Soc. Trans. 1997. V. 25. -P. 524S.

67. Zveier J.L., Wang P., Kuppusamy P. Direct measurement of nitric oxide generation in the ischemic heart using electron paramagnetic resonance spectroscopy // J. Biol. Chem. 1995. -V. 270. — P. 304 — 307.

68. Zwejer J., Samouilov A, Kuppusamy P. Non-en2ymatic nitric oxide synthesis in biological systems//Biochim. etBiophys. Acta. 1999. -V. 1411. -P. 250−262.1. БЛАГОДАРНОСТИ

69. Отдельно хочу поблагодарить своего научного руководителя д.ф. -м.н. профессора Рууге Энно Куставича и научного консультанта к.ф. -м.н. с.н.с. Тимошина Александра Анатольевича за помощь в работе и ценные советы.

Заполнить форму текущей работой